Иматиниб

Иматиниба мезилат
4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]- N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]- фенил]бензамид метансульфонат
CAS number 152459-95-5 (imatinib) 220127-57-1 (imatinib mesilate)	ATC code L01XX28
Брутто-формула	C29H31N7O.CH4SO3
Молекулярная масса	589.7

Эту статью следует викифицировать. Пожалуйста, оформите её согласно общим правилам и указаниям.

Иматиниб (торговые названия — гливек Gleevec®, Glivec®) — противолейкозный цитостатический препарат, один из представителей нового класса таргетных цитостатиков, избирательно воздействующих на клетки, имеющие те или иные характерные для опухолей генетические дефекты.

Название в соответствии с МНН (международное непатентованное название) — иматиниба мезилат.

Фармакологическое действие

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом. В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии. Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих kit-мутации.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Гливека при однократном применении была изучена в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й или 28-й день, то есть в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60 %. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение Cmax на 11 %, AUC — на 7.4 %) и замедление скорости абсорбции (удлинение Tmax на 1.5 ч).

Распределение

По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95 % (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеином).

Метаболизм

Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба.

Выведение

После применения внутрь 14C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68 % введенной дозы и с мочой 13 % дозы. В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % — с калом и 5 % — с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов. T1/2 иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменялась. Значение Css превышало значение исходной в 1.5-2.5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В группе лиц старше 65 лет было выявлено увеличение Vd на 12 %, что представляется клинически незначимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба. Так, для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11.8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. У детей, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. Сравнивая значения AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни для дозировки 340 мг/м2 показывает 1.7-кратную кумуляцию препарата после повторного приема. Почки не являются основным экскреторным органом иматиниба и его метаболитов. Сывороточные концентрации иматиниба могут возрастать при нарушении функции печени.

Показания

1. хронический миелолейкоз в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; терапия первой линиии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном;
2. лечение неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) (у взрослых пациентов).

Режим дозирования

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут во время еды, запивая полным стаканом воды. Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу целиком (например, дети), содержимое капсулы может быть растворено в стакане воды или яблочного сока. Рекомендуется осторожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта со слизистой глаз или случайного вдыхания (для женщин детородного возраста). После вскрытия капсулы следует сразу вымыть руки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект. При условии отсутствия тяжелых нежелательных явлений и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, возможно увеличение дозы Гливека в следующих случаях: прогрессирование заболевания (в любой момент); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; утрата достигнутого ранее гематологического ответа. У больных с хронической фазой заболевания доза Гливека может быть увеличена до 600 мг/сут. У больных в фазе акселерации или при бластном кризе доза может быть увеличена до 800 мг/сут (в 2 приема по 400 мг). В процессе терапии Гливеком иногда требуется коррекция дозы в зависимости от динамики уровней нейтрофилов и тромбоцитов в крови. При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При хронической фазе хронического миелолейкоза и стромальных опухолях ЖКТ (начальная доза Гливека 400 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 1.0х109/л и/или числа тромбоцитов менее 50х109/л рекомендуется отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1.5х109/л и тромбоцитов >=75х109/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 400 мг. В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1.0х109/л и/или числа тромбоцитов менее 50 х109/л отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1.5х х109/л и тромбоцитов >=75х109/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг. В фазу акселерации и бластного криза (начальная доза 600 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0.5х109/л и/или числа тромбоцитов менее 10х109/л, произошедшего по прошествии как минимум одного месяца терапии Гливеком, рекомендуется проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг. Если цитопения стойко сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1х109/л и тромбоцитов >=20х109/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг. Расчет режима дозирования у детей основывается на площади поверхности тела (мг/м2). Дозировки 260 мг/м2 и 340 мг/м2 в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой хронического миелолейкоза и фазой акселерации соответственно. Общая суточная доза у детей не должна превышать эквивалентные дозировки у взрослых 400 мг и 600 мг соответственно. Препарат применяется 1 раз в сутки или 2 раза — утром и вечером, 2 равные дозы. Нет данных по применению препарата у детей младше 3 лет.

Побочное действие

На развернутой стадии хронического миелолейкоза или стромальных опухолей ЖКТ больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных эффектов из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов. У больных с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные эффекты легкой или умеренной степени; в клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочными эффектами отмечалась у 1 % больных с хронической фазой заболевания, у 2 % больных в фазе акселерации и у 5 % больных с бластным кризом. У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ отмена назначения из-за побочных эффектов потребовалась в 3 % случаев. Побочные эффекты сходны по обеим нозологиям за 2 исключениями. У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ реже отмечалась миелосупрессия, и внутриопухолевые кровотечения отмечались только у данной группы. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, были тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, усталость, миалгия и судороги мышц, с которыми удавалось легко справляться. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких, и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как «задержка жидкости». Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию Гливеком, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни; например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность. Побочные эффекты, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от 1/100 до 1/10), иногда (от 1/1000 до 1/100), редко (<=1/1000). Инфекционные заболевания: иногда - сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей, гастроэнтерит. Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; иногда - панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения. Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; редко - дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита, пониженный аппетит, повышение концентрации мочевой кислоты в крови (подагра), гипофосфатемия; редко - гиперкалиемия, гипонатриемия. Со стороны ЦНС, периферической нервной системы, психической сферы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, бессонница; иногда - геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, депрессия, нарушение памяти, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания, отек мозга, повышенное внутричерепное давление, судороги. Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, повышение слезоотделения, затуманивание зрения; иногда - раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость конъюнктивы, отечность век; редко - макулярный отек, папиллярный отек, ретинальные геморрагии, геморрагии в стекловидное тело, глаукома. Слуховые и вестибулярные нарушения: иногда - головокружение, шум в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей; редко - гидроперикардит, перикардит, тромбоз/эмболия. Со стороны дыхательной системы: часто - диспноэ; иногда - плевральный выпот, боли в глотке или гортани, кашель; редко - легочный фиброз, интерстициальная пневмония. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, рефлюкс-эзофагит, изъязвление полости рта, повышение печеночных ферментов; иногда - гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко - желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, печеночная недостаточность, колит, непроходимость кишечника, панкреатит. Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь; часто - отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда - петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко - ангионевротический отек, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли и артралгии; часто - припухание суставов; иногда - ишиалгии, скованность мышц и суставов. Со стороны мочевыделительной системы: иногда - почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия. Со стороны репродуктивной системы: иногда - гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, боль в сосках, снижение потенции. Со стороны организма в целом: очень часто - задержка жидкости, отеки; часто - лихорадка, слабость, озноб; иногда - сильное недомогание, геморрагии; редко - анасарка, геморрагии в опухоли, некроз опухоли. Прочие: часто - увеличение массы тела, носовые кровотечения; иногда - повышение ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ, снижение массы тела. Со стороны гематологических показателей: цитопении, нейтропения и тромбоцитопения, в частности, постоянно наблюдались во всех исследованиях с большей частотой при назначении препарата в высоких (>=750 мг) дозах (исследование I фазы). Развитие цитопений также четко зависело от фазы заболевания; частота нейтропений 3 и 4 степени тяжести (число нейтрофилов <1.0x109/л) и тромбоцитопений (число тромбоцитов <50x109/л) была в 2-3 раза выше при бластном кризе и в фазе акселерации (58-62 % и 42-58 % для нейтропении и тромбоцитопении, соответственно) по сравнению с хронической фазой ХМЛ (33 % для нейтропении и 17 % для тромбоцитопении). При хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (число нейтрофилов <0.5x109/л) и тромбоцитопения (число тромбоцитов <10x109/л) наблюдались у 8 % и у менее 1 % больных, соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. С этими явлениями обычно удавалось справляться путем снижения дозы или прерывания лечения Гливеком; в редких случаях приходилось отменять лечение. У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ анемия 3 и 4 стадии наблюдались в 3.4 % и 7.0 % случаев соответственно, что возможно связано со внутриопухолевыми геморрагиями. Нейтропения 3 и 4 степеней наблюдались у 4.1 % и 3.4 % пациентов соответственно; тромбоцитопения 3 степени — у 0.7 % пациентов. Ни у одного пациента не отмечено тромбоцитопении 4 степени. Уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось в основном в первые 6 недель лечения, оставаясь впоследствие относительно стабильным. Со стороны биохимических показателей: выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина встречалось нечасто (<3 % пациентов) и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). В связи с изменением печеночных показателей лечение приходилось отменять менее чем у 0.5 % больных. Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического или холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу.

Противопоказания

1. повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Гливек не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции. В экспериментальных исследованиях выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. В исследованиях было показано, что неизмененный иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком.

Особые указания

Гливек могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных с хроническим миелолейкозом. С целью уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды, запивая значительным количеством воды. Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление выраженности его действия. В связи с тем, что клинические исследования по применению Гливека у пациентов с нарушениями функции печени пока не проводились, сформулировать конкретные рекомендации по режиму дозирования в настоящее время не представляется возможным. Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушениями функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушениями функции почек. В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2 % случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход. В клинических исследованиях у 5.4 % пациентов с GIST были отмечены геморрагии ЖКТ и 2.7 % пациентов геморрагии в месте опухолевых метастазов. Отмечались как внутрибрюшные так и внутрипеченочные опухолевые геморрагии в зависимости от анатомической локализации опухоли. Возможно причиной кровотечения из ЖКТ являлась локализация опухоли.

Контроль лабораторных показателей

Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных с хроническим миелолейкозом отмечены нейтропения и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или уменьшить дозу. Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В настоящее время данные о возможном влиянии Гливека на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют. Тем не менее, учитывая, что применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов как головокружение и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Передозировка

До настоящего времени о случаях передозировки препарата Гливек не сообщалось.

Лекарственное взаимодействие

Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев было отмечено увеличение Cmax на 26 % и AUC на 40 % при разовом одновременном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4. Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме. При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также препаратов, содержащих парацетамол. В исследованиях in vitro было показано, что Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком. Хотя никаких специальных исследований не проводилось, тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте. Препарат не следует использовать после окончания срока годности, обозначенного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Ссылки

• Gleevec (Imatinib Mesylate) // U.S. Center for Drug Evaluation and Research. Food and Drug Administration