Кветиапин

Эту статью следует викифицировать. Пожалуйста, оформите её согласно общим правилам и указаниям.

Молекула Кветиапина

Фармакологическое действие

Антипсихотический препарат (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT2-рецепторам, по сравнению с допаминовыми D1- и D2-рецепторами в головном мозге. Обладает также высоким сродством к гистаминовым и a1-адренорецепторам и менее активен по отношению к a2-адренорецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам. Проявлял антипсихотическую активность в стандартных тестах.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает только слабую каталепсию при воздействии дозы, эффективно блокирующей допаминовые D2-рецепторы. Кветиапин селективно уменьшает активность мезолимбических А10-допаминовых нейронов по сравнению с А9-нигростриальными нейронами, вовлеченными в моторную функцию, и проявляет минимальную склонность к нарушению тонуса у нейролептически чувствительных обезьян.

Результаты трех плацебо-контролируемых клинических исследований, включая одно с использованием дозы Сероквеля в пределах 75-750 мг/сут, не выявили различий между Сероквелем и плацебо в частоте возникновения экстрапирамидных симптомов и сопутствующем использовании антихолинергических препаратов.

Сероквель не вызывает длительного повышения уровня пролактина. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании Сероквеля или плацебо.

В клинических исследованиях Сероквель показал эффективность при лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении. В одном исследовании с хлорпромазином и в двух исследованиях с галоперидолом Сероквель показал схожую краткосрочную эффективность.

Клинические исследования продемонстрировали, что Сероквель эффективен при приеме 2 раза/сут. По данным позитронной эмиссионной томографии воздействие кветиапина на 5HT2- и D2-рецепторы продолжается до 12 ч.

Фармакокинетика

Всасывание

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.

Распределение

Кветиапин приблизительно на 83 % связывается с белками плазмы. Фармакокинетика кветиапина носит линейный характер, и не наблюдается разницы между мужчинами и женщинами.

Метаболизм

Активно метаболизируется. В исследованиях in vitro было установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина является CYP3A4 цитохрома Р450. Основные плазменные метаболиты не обладают выраженной фармакологической активностью.

Выведение

T1/2 составляет приблизительно 7 ч. Использование радиоактивно-меченного кветиапина выявило, что менее чем 5 % кветиапина выводится в неизмененном виде почками или через кишечник. Приблизительно 73 % метаболитов препарата выводится почками и 21 % - через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50 % меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25 % у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м2) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

Показания

• шизофрения;
• маниакальные и депрессивные эпизоды в рамках биполярного аффективного расстройства (I и II типа);
• органические психотические расстройства;
• расстройства сна.

Режим дозирования

Сероквель следует принимать 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

Суточная доза для взрослых в течение первых 4 дней терапии составляет: 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день), 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня доза должна титроваться до обычно эффективной дозировки, в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной толерантности пациента, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Сероквель должен использоваться с осторожностью у лиц пожилого возраста, особенно в начальный период терапии. У пожилых пациентов начальная доза Сероквеля должна составлять 25 мг/сут. Доза должна увеличиваться ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у более молодых пациентов.

Безопасность и эффективность применения Сероквеля у детей и подростков не исследовались.

У пациентов с нарушением функции печени или почек терапия Сероквелем должна начинаться с дозы 25 мг/сут. Доза должна увеличиваться ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Побочное действие

Ниже перечислены побочные реакции, которые встречались у пациентов, принимавших Сероквель в плацебо-контролируемых исследованиях, чаще, чем при приеме плацебо.

Со стороны организма в целом: головная боль (19.4 %), астения (3.5 %), абдоминальная боль (3.1 %), боль в пояснице (2 %), увеличение массы тела (2 %), лихорадка (1.6 %), боль в грудной клетке (1.8 %).

Со стороны ЦНС: сонливость (17.5 %), головокружение (9.6 %), тревога (3.1 %).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия (7.1 %), тахикардия (7.1 %), артериальная гипертензия (1.8 %).

Со стороны пищеварительной системы: запор (8.6 %), сухость во рту (6.5 %), диспепсия (6.3 %), диарея (2 %), увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ 6.1 %, АСТ 3.5 %, ГГТ 1.6 %), которые самостоятельно возвращались к исходным величинам при продолжении терапии Сероквелем. Со стороны органов кроветворения: асимптоматическая лейкопения и/или нейтропения (1.6 %); редко - эозинофилия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия (1.2 %).

Со стороны дыхательной системы: ринит (3.3 %). Со стороны кожных покровов: сыпь (4.3 %), сухость кожи (1.2 %).

Со стороны органа слуха: боль в ухе (1.2 %).

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевого тракта (1.4 %).

Побочные реакции, встречающиеся при приеме Сероквеля с равной либо с меньшей частотой по сравнению с плацебо, включали в себя боль, инфекцию, случайные травмы, тошноту, рвоту, возбуждение, депрессию, бессонницу, нервозность, враждебность, акатизию, тремор, судороги, парестезии, гипертензию, гипотензию, фарингит, ослабление зрения.

Кроме того, имелись сообщения о редких случаях возникновения злокачественного нейролептического синдрома во время приема Сероквеля.

Во время лечения Сероквелем наблюдался незначительный подъем уровня холестерина и сывороточных триглицеридов.

В период лечения Сероквелем наблюдается небольшое дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы, в частности общего и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения уровня гормонов при длительном лечении. Не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреостимулирующего гормона. Практически во всех случаях уровень общего и свободного Т4 возвращался к исходному после прекращения терапии Сероквелем, независимо от длительности лечения.

Сероквель, как и другие антипсихотические препараты, может вызвать удлинение интервала QT, но в клинических исследованиях не было выявлено взаимосвязи между приемом Сероквеля и постоянным удлинением интервала QT.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Беременность и лактация

Исследования по безопасности и эффективности применения Сероквеля у беременных женщин не проводились. Таким образом, Сероквель можно применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза применения препарата оправдывает потенциальный риск.

Степень, в которой кветиапин секретируется в женское молоко, не известна. В случае необходимости назначения Сероквеля в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. В экспериментальных исследованиях не было выявлено мутагенного, кластогенного или тератогенного действия кветиапина.

В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено влияние кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, так как существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при назначении Сероквеля пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии, так как Сероквель может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период подбора дозы, что у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, особенно у лиц пожилого возраста. Клиренс кветиапина при пероральном приеме уменьшается приблизительно на 25 % у пациентов с нарушением функции почек или печени. Кветиапин активно метаболизируется в печени и, таким образом, должен использоваться с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

В контролируемых клинических исследованиях не было различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих Сероквель или плацебо. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при терапии пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Сероквель следует с осторожностью назначать в комбинации с другими препаратами, влияющими на деятельность ЦНС, а также с этанолом.

Возникновение ЗНС может быть связано с проводимым антипсихотическим лечением. Клиническая манифестация синдрома включает в себя: гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях Сероквель должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.

Длительный прием Сероквеля потенциально может быть причиной поздней дискинезии. Если симптомы поздней дискинезии появились, необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение Сероквелем.

Результаты экспериментальных исследований

В исследовании канцерогенности на крысах (доза 0, 20, 75 и 250 мг/кг/сут) было отмечено увеличение частоты возникновения аденокарцином молочной железы при всех дозах, что связано с длительной гиперпролактинемией.

У мужских особей крыс (250 мг/кг/сут) и мышей (250 и 750 мг/кг/сут) отмечалось увеличение частоты возникновения доброкачественных аденом из тиреоидных фолликулярных клеток, что было связано с известным, специфическим для грызунов механизмом увеличения печеночного клиренса тироксина.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Сероквель может вызывать сонливость, поэтому пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в том числе не рекомендуется управление автомобилем и другими движущимися средствами.

Передозировка

Симптомы. Данные клинических исследований о передозировке Сероквеля ограничены. При приеме Сероквеля в дозе, превышающей 10 г, смертельных случаев зафиксировано не было, пациенты восстанавливались без последствий. В основном зарегистрированные симптомы были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия. Лечение. Специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях серьезной интоксикации необходимо проводить интенсивную симптоматическую лекарственную терапию, а также восстановить и контролировать проходимость дыхательных путей, адекватную оксигенацию и вентиляцию, деятельность сердечно-сосудистой системы. Внимательный медицинский контроль и мониторинг должны быть продолжены до полного выздоровления пациента.

Лекарственное взаимодействие

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью в отношении изоферментов цитохрома Р450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4, но только в концентрации в 10-50 раз выше, чем концентрация, определяемая при обычно используемой эффективной дозе (300-450 мг/сут) у человека.

Основываясь на результатах, полученных in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохрома Р450, участвующего в промежуточном метаболизме других препаратов.

Сероквель не оказывает влияния на фармакокинетику лития.

Сероквель не влияет на метаболизм антипирина.

Одновременное назначение Сероквеля и фенитоина (индуктора микросомальных ферментов печени) приводит к повышению клиренса кветиапина. Таким образом, при одновременном назначении Сероквеля и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как карбамазепин, барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы Сероквеля. Соответственно уменьшение дозы Сероквеля может потребоваться при отмене фенитоина и замене его на неиндуцирующий микросомальные ферменты печени препарат (например, вальпроат натрия).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием Сероквеля и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина.

Одновременное назначение кветиапина и антидепрессантов: имипрамина (известного как ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (известного как ингибитор CYP3A4 и CYP2D6) существенно не влияло на фармакокинетику кветиапина.

CYP3A4 является ключевым ферментом для метаболизма кветипина. Рекомендуется осторожность при одновременном применении Сероквеля и системном применении потенциальных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол или эритромицин).

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре ниже 30°C. Срок годности - 3 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.

Антипсихотические препараты

{Алимемазин} {Амисульприд} {Арипипразол} {Бенперидол} {Галоперидол} {Дикарбин} {Дроперидол} {Зипрасидон} {Клозапин} { Клотиапин} {Кветиапин} {Левомепромазин} { Молиндон} {Оланзапин} {Палиперидон} {Пенфлюридол} {Перициазин} {Перфеназин} {Пимозид} {Промазин} {Рисперидон} {Сульпирид} {Сультоприд} {Тиопроперазин} {Тиоридазин} { Тиотиксен} {Трифлуоперазин} {Трифлуперидол} {Флупентиксол} {Флушпирилен} {Флуфеназин} {Хлорпромазин} {Хлорпротиксен}