Клопидрогель

Клопидрогель (реже клопидрогел, МНН Clopido­grelum), метил (+)-(S)-a-(о-хлорофенил)-6,7-дигидротиено [3,2-с]-пиридин-5-(4Н)-ацетата гидросульфат, B01A C04

- лекарственный препарат, снижающий склонность тромбоцитов к агрегации

• Синонимы: Плавикс (Sanofi)

Состав и форма выпуска

Клопидогрель сульфат в виде основания, таблетки по 75 мг покрытые оболочкой; вспомогательные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, красители и др.

Действие

Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. Препарат не влияет на активность фосфодиэстеразы.

Клопидогрель необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

Статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема внутрь разовой дозы Клопидогреля. Повторный прием дозы 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов. Эффект усиливается прогрессивно и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения агрегации под действием дозы 75 мг составляет 40-60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 7 дней после прекращения приема Клопидогреля.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрель быстро абсорбируется из ЖКТ. Однако концентрация в плазме крови незначительна и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л).

Метаболизм

Клопидогрель быстро биотрансформируется в печени. Его основной метаболит, являясь неактивным производным карбоксиловой кислоты, составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. C_max данного метаболита в плазме крови после повторных приемов в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема. Фармакокинетика основного метаболита показывает линейную зависимость в пределах доз клопидогреля от 50 до 150 мг. Клопидогрель и основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98% и 94% соответственно). Данная связь остается ненасыщаемой in vitro в широких пределах концентраций.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴С-меченного клопидогреля около 50% принятой дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 ч после приема. T1/2 основного метаболита составляет 8 ч.

Концентрация основного метаболита в плазме значительно выше у пожилых (старше 75 лет) по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста. Однако более высокие концентрации в плазме не сопровождались изменениями в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Концентрации основного метаболита в плазме крови при приеме 75 мг/сут оказались более низкими у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК 30-60 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Хотя ингибирующий эффект на АДФ- индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было удлинено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших Клопидогрель в дозе 75 мг/сут.

Показания

• профилактика атеросклеротических нарушений у больных, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированные заболевания периферических артерий;
• у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Дозировки

Взрослым назначают 75 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи. У больных с ОКС без подъема сегмента ST лечение клопидогрелем должно быть начато однократной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг/сут в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сут. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Побочное действие

Со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (1.99%), геморрагический инсульт (0.35%). Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (0.68%), диарея (4.46%). Дерматологические реакции: кожная сыпь (4.2%).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• острое кровотечение (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии).

Применение при беременности и лактации

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Поэтому назначать Клопидогрель при беременности можно только в случае крайней необходимости. При необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Данных о выделении клопидогреля и его метаболитов с грудным молоком у человека нет. В экспериментальных исследованиях при применении Клопидогреля в дозе 300-500 мг/кг массы тела в сутки не выявлено тератогенного действия препарата и отрицательного влияния на фертильность животных и на развитие плода. Установлено, что клопидогрель и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Дополнительные ограничения

С осторожностью назначают Клопидогрель при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции. С осторожностью назначают Клопидогрель больным с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен. Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения Клопидогрель кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные также должны информировать врача и стоматолога о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или, если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.

Контроль лабораторных показателей

При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функции печени.

В исследованиях на лабораторных животных не выявлено канцерогенного и генотоксического действия. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Не установлено влияние приема Клопидогреля на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Передозировка

При разовом приеме внутрь в дозе 600 мг (количество, эквивалентное 8 стандартным таблеткам в 75 мг) здоровыми добровольцами, побочные явления не отмечены. Время кровотечения было удлинено в 1.7 раз, что соответствует величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг/сут). Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота не существует.

Лекарственное взаимодействие

Так как механизм действия клопидрогеля и ацетилсалициловой кислоты различен, а разница цены препаратов очень велика, то для клиницистов заманчивым является применение их комбинации. При одновременном приёме (75 мг + 75 мг) отмечается потенцирующее действие на агрегацию тромбоцитов. Однако отношение безопасность/эффективность для длительного одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и Клопидогреля пока окончательно не установлена. Имеются данные о необходимости уточнённой дифференциальной диагностики для эффективного совместного применения

При одновременном применении с гепарином по данным клинического испытания, проведенного на здоровых добровольцах, Клопидогрель не изменяет ни общей потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное длительное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия Клопидогрель на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации до настоящего времени не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

При одновременном применении с рекомбинантным активатором тканевого плазминогена (rt-PA) безопасность совместного применения Клопидогрель, rt-PA и гепарина была исследована у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения rt-PA и гепарина. Безопасность совместного применения клопидодогреля с другими тромболитиками еще не установлена, и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность совместного применения Клопидогрель и варфарина до настоящего времени не установлена. Совместное применение клопидогреля с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить кровотечение. Назначение НПВС совместно с клопидогрелем требует осторожности.

Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении Клопидогрель совместно с атенололом и нифедипином. Фармакодинамическая активность Клопидогреля осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с Клопидогрелем.

Антацидные средства не изменяли показатели абсорбции Клопидогреля. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелем требует осторожности.

Условия и сроки хранения, отпуск

Препарат следует хранить в сухом месте при комнатной температуре. Срок годности - 3 года. Препарат отпускается по рецепту.