Фармакогенетика

Фармакогенетика (др.-греч. φάρμακον — лекарство и генетика) — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

• Фармакогеномика - близкое направление исследований.

Цели и методы фармакогенетики

Фармакогенетика изучает генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ. Эти генетические особенности, как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении лекарственных средств из организма. В настоящее время, активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, УДФ-глюкуронилтрансферазы, тиопуринметилтрансферазы, глутатион SH-S-трансферазы и т. д.). В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику ЛС полиморфизма генов т. н. транспортеров ЛС: транспортеров органических анионов (OATP-C, ОАТ-1, ОАТ-3), транспортеров органических катионов (ОСТ-1) и Р-гликопротеина (MDR1). Ко второй группе отнесены гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы) и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т. д.). Именно выявление конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а, в некоторых случаях и тактику ведения пациентов. Поэтому фармакогенетику рассматривают одним из перспективных направлений т. н. персонализированной медицины.

История

Разными авторами дается разная информация о том, кто ввел термин фармакогенетика: по одним источникам это был Vogel F. (1959), по другим - Motulsky AG (1957). С этого времени фармакогенетика прошла ряд условно выделяемых нами этапов:

• I этап - накопление фармакогенетических феноменов (1932- начало 1960-х);
• II этап - становление фармакогенетики как фундаментальной науки (начало 1960-х −1990-е годы);
• III этап - становление фармакогенетики как прикладной клинической науки, переход от фармакогенетики к фармакогеномике (начало 2000-х годов).

Фармакокинетика

Различия в фармакокинетических параметрах препарата нередко генетически детерминированы. Они приводит к различной концентрации ЛС и их метаболитов в крови и тканях организма.

Wichtige Enzyme des Arzneimittel- bzw. Fremdstoff-Stoffwechsels, mit einem erblichen Polymorphismus
Phase I
Enzym	Funktionelle Bedeutung	Häufigkeit homozygoter genetischer Varianten*	Bedeutung u.a. für folgende Arzneistoffe
Cytochrom P450 (CYP) 1A2	hohe Induzierbarkeit	46 %	Clozapin, Imipramin, Koffein, Lidocain, Paracetamol, Theophyllin
CYP2A6	reduzierte Aktivität	1 %	Fadrazol, Halothan, Losigamon, Nikotin, Tegafur
CYP2B6	reduzierte Aktivität	2 %	Bupropion, Propofol
CYP2C8	reduzierte Aktivität	1,7 %	Carbamazepin, Cerivastatin, Paclitaxel, Pioglitazon, Rosiglitazon, Tolbutamid, Verapamil, Warfarin
CYP2C9	reduzierte Aktivität	1–3 %	Celecoxib, Clopidogrel, Diclofenac, Fluvastatin, Glibenclamid, Ibuprofen, Losartan, Phenprocoumon, Phenytoin, Piroxicam, Sildenafil, Tolbutamid, Torasemid, Warfarin
CYP2C19	fehlende Aktivität	3 %	Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Proguanil, Propranolol, Rabeprazol
CYP2D6	fehlende Aktivität / extrem hohe Aktivität durch Genduplikation	7 % / 2–3 %	Ajmalin, Amitriptylin, Carvedilol, Codein, Flecainid, Fluoxetin, Galanthamin, Haloperidol, Metoprolol, Mexiletin, Ondansetron, Propafenon, Tamoxifen, Timolol, Tropisetron
CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7	Aktivitätsabschwächung Expression von CYP3A7 beim Erwachsenen	mehrere, teils seltene Mutationen	Chinidin, Cyclosporin A, Cortisol, Dapson, Diltiazem, Erythromycin, Lidocain, Midazolam, Nifedipin, Paclitaxel, Sildenafil, Simvastatin, Tacrolimus, Triazolam, Verapamil, Zolpidem
Flavinabhängige Monooxygenase 3 (FMO3)	verminderte Aktivität	9 %	Perazin, Sulindac, Albendazol, Benzydamin
Butyrylcholinesterase (BCHE)	verminderte Aktivität	0,03 %	Succinylcholin
Dihydropyrimidindehydrogenase (DPYD)	verminderte Aktivität	< 1 %	5-Fluoruracil

Phase II
Enzym	Funktionelle Bedeutung	Häufigkeit homozygoter genetischer Varianten*	Bedeutung u.a. für folgende Arzneistoffe
Arylamin-N-Acetyltransferase 2 (NAT2)	langsame Acetylierer	55 %	Isoniazid, Hydralazin, Dapson, Sulfonamide, Procainamid
Uridin-Diphosphat-Glukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)	reduzierte Aktivität	10,9 %	Irinotecan
Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1)	fehlende Aktivität	55 %	Disposition zu Harnblasenkarzinom
Catechol-O-Methyltransferase (COMT)	verminderte Aktivität	25 %	Estrogene, L-Dopa, a-Methyldopa, Amphetamin
Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)	fehlende Aktivität	0,3 %	Azathioprin, 6-Mercaptopurin

* Häufigkeit auf homozygoten Genotyp unter Kaukasiern bezogen. Tabelle nach Kirchheiner, 2003.

См. также

• Геномика
• Ферментопатии
• Список наследственных заболеваний
• Метабономика
• Хемогеномика
• Фармакогеномика
• Токсикогеномика

Литература

На русском языке

• Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие/ Под ред. академика РАМН В. Г. Кукеса и академика РАМН Н. П. Бочкова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 248 с.: ил.
• Середенин С. Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: МИА, 2004. — 303 с.
• Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. — Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1984.- 248 с.
• Лильин Е. Т. Введение в современную фармакогенетику. -М.: Медицина. 1984. 160 с.
• Скакун Н. П. Клиническая фармакогенетика. -Киев: Здоровье. −1981. −200 с.
• Скакун Н. П. Основы фармакогенетики. -Киев: Здоровье. −1976. −259 с.

На английском языке

• Abbott A. With your genes? Take one of these, three times a day. Nature 2003;425:760-762.
• Evans WE and McLeod HL. Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects. New Engl J Med 2003;348:358-349.
• Phillips KA, Veenstra DL, Oren E, Lee JK, Sadee W. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review. JAMA 2001;286:2270-2279.
• Weinshilboum R. Inheritance and Drug Response. New Engl J Med 2003; 348:529-537.
• Ingelman-Sundberg M, Rodrquez-Antona C, Pharmacogenetics of drug-maetabolizing enzymes: implications for a safer and more effective drug therapy. Phil Trans R Soc B 360:1563-1570 2005
• Lazarou, J, Pomeranz BH, Corey PN, Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205

Ссылки

• Статьи по фармакогенетике на русском языке.
• Pharmacogenomics: Medicine and the new genetics from the Human Genome Project (англ.)
• The Pharmacogenomics Journal (англ.)
• PharmGKB The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base, a free online tool for Pharmacogenetics research (англ.)
• The pharmacogenetics Wikibase (англ.)
• Genelex — Pharmacogenetic Testing Lab (англ.)
• The Pharmacogenetics Portal — портал «Фармакогенетика» (англ.)
• Pharmacogenomics: Medicine and the new genetics — часть проекта Геном человека (англ.)
• The Pharmacogenomics Journal — Журнал фармакогенетика (англ.)
• PharmGKB The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base, a free online tool for Pharmacogenetics research (англ.)
• The pharmacogenetics Wikibase — Вики-База «Фармакогенетика» (англ.)
• DNAVision: an official laboratory for pharmacogenetic testing — Лаборатория фармакогенетического тестирования (англ.)
• Molekulare Individualität (Online-Buch 2009) (нем.)