Высокоактивная антиретровирусная терапия
Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ или ВАРТ) — метод терапии вируса иммуннодефицита человека состоящая в приёме трёх или четырёх препаратов в противоположность монотерапии (1 препарат), применявшейся ранее. Благодаря ВААРТ большинство ВИЧ-инфицированных могут в настоящее время вести нормальный образ жизни. [1]
Цели терапииПравить
| Эта статья должна быть полностью переписана. На странице обсуждения могут быть пояснения. |
- Вирусологическая — основная цель антиретровирусной терапии. Состоит в том, чтобы остановить репликацию вируса, а именно — снизить вирусную нагрузку за 4 недели на более чем 1 log10 копий/мл (90 %), достичь уровня вирусной нагрузки менее 20-50 копий/мл за 16-24 недель и удерживать её на этом уровне как можно дольше.
- Иммунологическая — восстановить показатели CD4 лимфоцитов и соответственно восстановить адекватный иммунный ответ.
- Клиническая — увеличить продолжительность и качество жизни больного.
Принцип действияПравить
Одной из проблем подавления вируса иммуннодефицита человека является его высокая мутагенность, то есть способность варьировать свою ДНК и таким образом вырабатывать жизнеспособные мутации даже в неблагоприятных условиях. Основой ВААРТ является метод применения трех препаратов одновременно для подавления различных стадий развития вируса. До разработки тритерапии использовался лишь один препарат (первоначально это был т. н. AZT — зидовудин), к которому вирус быстро приспосабливался. Применение трех препаратов позволяет эффективно подавлять не только имеющуюся в организме разновидность вируса, но и его естественные мутации.
Комбинация препаратов собирается из трех или четырех компонентов. По принципу действия все компоненты делятся на следующие группы: ингибиторы обратной транскриптазы трех видов — нуклеозидные, ненуклеозидные и ингибиторы протеазы. В последнее время ведутся активные испытания еще одного перспективного вида, называемого ингибитором слияния.
Существуют штаммы (разновидности) вируса, резистентные к препаратам того или иного класса; мутации резистентности постепенно накапливаются — резистентные штаммы становятся более распространенными. Если пациент инфицирован штаммом ВИЧ, устойчивым по отношению к препаратам нескольких классов, подобрать эффективный вариант ВААРТ и тем самым отложить наступление стадии СПИДа становится практически невозможным.
Режим приемаПравить
Тритерапия требует четкого соблюдения графика приема (в определенный час или за заданное время до или после еды). Нельзя пропускать приемы препаратов, нельзя принимать уменьшенные или увеличенные дозы в случае пропуска. Все это создает большую нагрузку на ВИЧ-положительного и многие больные страдающие наркоманией или алкоголизмом не способны выдерживать график приёма [2], поэтому перед началом терапии ее режим обсуждается на приеме у врача, а состав препаратов может быть скорректирован.
Зависимость вирусологического ответа на ВААРТ от степени соблюдения пациентом режима лечения [3]
| Число назначенных доз/число принятых доз | Вирусная нагрузка < 400 копий/мл через 6 месяцев |
|---|---|
| > 95% | 78% |
| 90-95% | 45% |
| 80-90% | 33% |
| 70-80% | 29% |
| < 70% | 18% |
В последнее время особое внимание схемам ВААРТ с однократным приемом препаратов в сутки. [4] Для однократного приёма одобрены такие препараты как: диданозин, абакавир, тенофовир, ламивудин, эмтрицитабин, эфавиренз, атазанавир, атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир. [5]
Доступность терапииПравить
Стоимость препаратов тритерапии очень высока (например «Тризивир» стоит около 1020 $ месячный курс, а годовой курс фузеона составляет $ 24984), что делает ее недоступной многим нуждающимся в развивающихся странах.
В России расходы оплачиваются государством и лекарства выдаются бесплатно. В свободную продажу эти препараты не поступают. В настоящее время на фармацевтическом рынке доступны некоторые дешёвые антиретровирусные препараты, на которое закончился срок патентной защиты, так называемые генерики.
Проблема высокой стоимости решается в разных странах по-разному. В США и Европе существуют медицинские страховки, предусматривающие оплату ВААРТ, в Бразилии волевым методом было разрешено копирование зарубежных лекарств (игнорируя патентную защиту) и налажен выпуск дешевых препаратов. Тем не менее, в большинстве регионов, где нужда в тритерапии наиболее высока — Африке (в некоторых странах количество ВИЧ-положительных достигает 30 % населения) и Латинской Америке — она по-прежнему недоступна. Развитые страны выделяют значительные суммы на поддержку закупок лекарств для бедных регионов.
История разработкиПравить
Первым широко используемым препаратом стал зидовудин, который был синтезирован в 1964 году и в течение нескольких лет испытывался, как экспериментальный клеточный яд. Предназначался он для борьбы с раком, но в продажу не попал. После клинических испытаний, проведённых в 1985 г. и доказавших его эффективность в борьбе с ВИЧ, стал широко использоваться с 1987 г. Компания, которая выпускает этот препарат, выпускает так же диагностические наборы, обучает врачей пользоваться этими наборами и применять[Источник?].
Первые ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы были созданы в начале 1990-х гг. и тогда же начали широко применяться.
Поскольку эффективность тритерапии (по сравнению с монотерапией) была чрезвычайно высокой, а эффект — длительным, первое время ее назначали всем ВИЧ-положительным сразу после постановки диагноза. Впоследствии эта практика была прекращена ввиду ее избыточности.
В настоящее время значительные усилия прикладываются для поиска различных способов подавления вируса, а также практические испытания чрезвычайно перспективного типа препаратов — ингибиторов слияния.
Кроме того, ведутся активные поиски и других лекарственных средств, способных замедлить или прекратить эпидемию ВИЧ: вакцины, средств защиты при половом акте, методов постконтактной защиты (лекарств, которые принимают сразу же после опасного контакта для уменьшения вероятности передачи).
Список препаратов и принятые сокращенияПравить
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)Править
Воздействуют на обратную транскриптазу.
|
|
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)Править
Воздействуют на обратную транскриптазу.
| Препарат | Аббревиатура | Торговое название |
|---|---|---|
| Делавирдин | DLV | Рескриптор |
| Невирапин | NVP | Вирамун |
| Эфавиренз | EFV | Сустива |
Ингибиторы протеазы (ИП)Править
Ингибиторы протеазы блокируют энзим протеаза вируса, который расщепляет полипротеины Gag-Pol на отдельные белки. При ее подавлении нарушается сплайсинг и созревание вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки.
|
|
Ингибиторы проникновенияПравить
Процесс проникновения ВИЧ в лимфоцит CD4, состоит из трех основных этапов:
- Прикрепление ВИЧ к рецептору — молекуле CD4 (точка приложения для ингибиторов прикрепления)
- Взаимодействие ВИЧ с корецепторами (точка приложения для блокаторов корецепторов)
- Слияние ВИЧ с лимфоцитом (точка приложения для ингибиторов слияния).
Существующие три класса лекарственных средств — ингибиторы прикрепления, блокаторы корецепторов и ингибиторы слияния объединены в группу ингибиторов проникновения.
Ингибиторы слияния (фузии)Править
| Препарат | Аббревиатура | Торговое название |
|---|---|---|
| Энфувиртид | ENF, T-20 | Фузеон |
Энфувиртид — прообраз ингибиторов слияния.
Беременность и ВААРТПравить
В исследованиях проведённых с 1990 по 2000 год среди ВИЧ-инфицированных матерей родивших детей, были получены следующие результаты: при отсутствии АРВ терапии частота передачи составляла 20,0 %, при использовании монотерапии зидовудином — 10,4 %, при приеме комбинации двух НИОТ — 3,8 %, и у женщин, получавших ВААРТ — 1,2 % [6] [7]. По данным Объединенного европейского исследования, частота перинатальной передачи ВИЧ в 2001—2002 гг. составляла 1 % [8]. Полученные во многих исследованиях результаты подтверждают безопасность применения во время беременности всех широко применяемых АРВ препаратов, за исключением комбинации диданозина и ставудина, эфавиренза и гидроксимочевины [9]
Антиретровирусные препараты, применение у беременным [10]
- Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
- Рекомендуемые — AZT и 3TC (в стандартных дозах)
- Альтернативные — ddI, FTC, d4T, ABC (в стандартных дозах)
- Недостаточно данных — TDF
- Не рекомендуемые — ddC
- Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
- Рекомендуемые — NVP (не следует использовать в схемах начальной терапии у женщин с исходным количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1)
- Не рекомендуемые — EFV, DLV
- Ингибиторы протеазы
- Рекомендуемые — NFV, SQV/r
- Альтернативные — IDV/r, LPV/r
- Недостаточно данных — APV, FPV, ATV
- Ингибиторы слияния
- Недостаточно данных — ENF
Побочные эффекты АРВ препаратовПравить
Как и все лекарства антиретровирусные препараты могут обладать побочными действиями. Они могут быть следующими: [11]
Побочные эффекты, представляющие угрозу для жизниПравить
- Некроз печени — невирапин (NVP)
- Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз — невирапин (NVP), реже эфавиренз (EFV), редко на фоне приема FPV, ABC, ddI, LPV, AZT, ATV, IDV.
- Лактацидоз — часто ставудин (d4T)+диданозин (ddI), реже ddI, d4T, AZT, совсем редко или никогда при приеме ABC, TDF, 3TC и FTC.
- Реакция гиперчувствительности — абакавир (ABC)
Тяжелые побочные эффектыПравить
- Панкреатит — зидовудин (AZT, ZDV)
- Нефротоксическое действие, синдром Фанкони — тенофовир (TDF)
- Камни в почках — индинавир (IDV)
- Угнетение костного мозга (Нейтропения и/или анемия) — зидовудин (AZT, ZDV)
- Повышение активности трансаминаз — все ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Прочие побочные эффектыПравить
- Расстройства ЖКТ — все ингибиторы протеазы, зидовудин (AZT) и диданозин (ddI)
- Периферическая нейропатия — диданозин (ddI), ставудин (d4T) и зальцитабин (ddC)
- Сыпь (Макулопапулезная сыпь с или без зуда)- ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NVP и EFV), APV, FPV, TPV/r и ABC.
- Токсическое действие на ЦНС — эфавиренз (EFV)
- Резистентность к инсулину — ингибиторы протеазы, особенно индинавир (IDV)
- Гиперлипидемия — ингибиторы протеазы (кроме атазанавира) и ставудин (d4T). В порядке убывания риска: TPV/r > LPV/r > NFV > FPV > IDV > SQV
- Липоатрофия — ставудин (d4T)
- Отложения жировой клетчатки — Ингибиторы протеазы
- Липодистрофический синдром [12]
ИсточникиПравить
- ↑ WHO Europe HIV/AIDS in Europe
- ↑ Gregory M. Lucas «Management of HIV Infection in Injection-Drug Users»Ведение ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков
- ↑ David L. Paterson, MB, BS, FRACP; Susan Swindells, MD; Jeffrey Mohr, MSW; Michelle Brester, RN; Emanuel N. Vergis, MD; Cheryl Squier, RN; Marilyn M. Wagener, MPH; and Nina Singh, MD Adherence to Protease Inhibitor Therapy and Outcomes in Patients with HIV Infection
- ↑ А. В. Кравченко. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом Минздрава РФ, Москва. Схемы ВААРТ с применением препаратов 1 раз в сутки
- ↑ Бартлетт Дж., Галлант Дж. Антиретровирусная терапия
- ↑ Cooper ER, Charurat M, Mofenson L, Hanson IC, Pitt J, Diaz C, Hayani K, Handelsman E, Smeriglio V, Hoff R, Blattner W; Women and Infants' Transmission Study Group. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission.
- ↑ Carlos Eduardo Fonseca, M.D., Franklyn Edwin Prieto, M.D., MSc. Managing HIV during pregnancy and in exposed newborn children
- ↑ European Collaborative Study Mother-to-Child Transmission of HIV Infection in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy
- ↑ AIDSmap Antiretroviral therapy during pregnancy
- ↑ October 12, 2006 Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States
- ↑ Бартлетт Дж. Г. Карманный справочник по лечению ВИЧ-инфекции и СПИДа у взрослых 2006 г.
- ↑ Хоффман Ч., Кампс Б. С., Рокштро Ю. Липодистрофический синдром