Лимфогранулематоз

Лимфогранулематоз (синонимы: болезнь Ходжкина, злокачественная гранулёма, англ. Hodgkin's disease, Hodgkin's lymphoma) — злокачественное заболевание лимфоидной ткани, характерным признаком которого является наличие гигантских клеток Рид-Березовского-Штернберга, обнаруживаемых при микроскопическом исследовании поражённых лимфатических узлов.

Болезнь Ходжкина.
Микропрепарат: биоптат лимфоузла. Характерная клетка Рид-Березовского-Штернберга
МКБ-10	C81.
МКБ-9	201
DiseasesDB	5973
MedlinePlus	000580
eMedicine	med/1022

История описания

В 1832 Томас Ходжкин описал семерых больных, у которых наблюдалось увеличение лимфоузлов и селезенки, общее истощение и упадок сил. Во всех случаях болезнь имела летальный исход. Через 23 года С. Уилкс назвал это состояние болезнью Ходжкина после того, как подробно изучил описанные Ходжкиным случаи и добавив к ним 11 собственных наблюдений.

Этиология и эпидемиология

Болезнь принадлежит к большой и достаточно разнородной группе заболеваний, относящихся к злокачественным лимфомам. Основная причина возникновения болезни не совсем ясна, но некоторые эпидемиологические данные, такие как: совпадение по месту и времени, спорадические множественные случаи у некровных родственников, говорят за инфекционную природу болезни, а точнее вирусную и вирус Эпштейна — Барр (англ. Epstein-Barr virus, EBV). Ген вируса обнаруживается, при специальных исследованиях, в 20‒60 % биопсий. Эту теорию подтверждает и некоторая связь страдания с инфекционным мононуклеозом. Другими способствующими факторами могут быть генетическая предрасположенность и, возможно, химические вещества.

Это заболевание встречается только у человека и чаще поражает представителей белой расы. Лимфогранулематоз может возникнуть в любом возрасте. Однако существует два пика заболеваемости — в возрасте 20‒29 лет и в возрасте старше 55 лет. И мужчины, и женщины, за исключением детей до 10 лет (чаще болеют мальчики) болеют лимфогранулематозом одинаково часто, но мужчины всё же несколько чаще, с соотношением 1,4:1.

Частота возникновения заболевания — примерно 1/25000 человек/год, что составляет около 1 % от показателя для всех злокачественных новообразований в мире и примерно 30 % всех злокачественных лимфом.

Патологическая анатомия

Файл:Lakunar cells.jpg

Болезнь Ходжкина. Нодулярный склероз. Лакунарные клетки.

Обнаружение гиганских клеток Рид-Березовского-Штернберга и их одноядерных предшественников, клеток Ходжкина в биоптате, есть обязательный критерий диагноза лимфогранулематоза. По мнению многих авторов, только эти клетки являются опухолевыми. Все остальные и фиброз есть отражение иммунной реакции организма на опухолевый рост. Главными клетками лимогрануломатозной ткани, как правило, будут мелкие, зрелые Т лимфоциты фенотипа CD2, CD3, CD4 > CD8, CD5 с различным количеством В лимфоцитов. В той или иной степени присутствуют гистиоциты, эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки и фиброз. Соответственно различают 4 основных гистологических типа:

• Лимфогистиоцитарный вариант — примерно 15 % случаев болезни Ходжкина. Чаще болеют мужчины моложе 35 лет, обнаруживается в ранних стадиях и имеет хороший прогноз. Преобладают зрелые лимфоциты, клетки Рид-Березовского-Штернберга редкие. Вариант низкой злокачественности.
  
• Вариант с нодулярным склерозом — наиболее частая форма, 40‒50 % всех случаев. Встречаетя обычно у молодых женщин, располагается часто в лимфоузлах средостения и имеет хорошой прогноз. Характеризуется фиброзными тяжами, которые делят лимфоидную ткань на «узлы». Имеет две главные черты: клетки Рид-Березовского-Штернберга и лакунарные клетки. Лакунарные клетки большие по размеру, имеют множество ядер или одно многолопастное ядро, цитоплазма их широкая, светлая, пенистая.
  
• Смешанноклеточный вариант — примерно 30 % случаев болезни Ходжкина. Наиболее частый вариант в развивающихся странах, у детей, пожилых лиц и у больных СПИДом. Чаще болеют мужчины, клинически соответствует II—III стадии болезни с типичной общей симптоматикой и склонностью к генерализации процесса. Микроскопическая картина отличается большим полиморфизмом со множеством клеток Рид-Березовского-Штернберга, лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов, фибробластов.
  
• Вариант с подавлением лимфоидной ткани — самый редкий, меньше 5 % случаев. Клинически соответствует IV стадии болезни. Чаще встречается у пожилых больных. Полное отсутствие лимфоцитов в биоптате, преобладают клетки Рид-Березовского-Штернберга в виде пластов или фиброзные тяжи или их сочетание.
  

Симптомы, клиническая картина

Заболевание обычно начинается с увеличения лимфатических узлов на фоне полного здоровья. В 70‒75 % случаев это шейные или надключичные лимфоузлы, в 15‒20 % подмышечные и лимфоузлы средостения и 10 % это паховые лимфоузлы, лимфоузлы брюшной полости и т. д. Увеличенные лимфоузлы безболезненные, эластичные.
Вследствие того, что часто поражается лимфатическая ткань, расположенная в грудной клетке, первым симптомом заболевания может быть затруднение дыхания или кашель вследствие давления на легкие и бронхи увеличенных лимфатических узлов, но чаще всего поражение средостения обнаруживается на случайной обзорной рентгенограмме грудной клетки.
Увеличенные лимфоузлы могут спонтанно уменьшаться и снова увеличиваться, что может привести к затрудненияю в постановке диагноза.
У небольшой группы больных отмечаются обшие симптомы: температура, ночная проливная потливость, потеря веса и аппетита. Обычно это пожилые люди(>50 лет)со смешанноклеточным гистологическим вариантом или вариантом с подавлением лимфоидной ткани. Известная лихорадка Pel-Ebstein (температура 1‒2 недели сменяемая периодом апирексии), сейчас наблюдается значительно реже. Появление этих симптомов в ранних стадиях утяжеляет прогноз.
У некоторых больных наблюдается генерализованный кожный зуд и боль в поражённых лимфатических узлах. Последнее особенно характерно после приёма алкогольных напитков.

Поражение органов и систем

• Увеличение лимфоузлов средостения — наблюдается в 45 % случаев стадии I—II. В большинстве случаев не сказывается на клинике и прогнозе, но может вызывать сдавление соседних органов. О значительном увеличении можно говорить когда ширина новообразования на рентгенограмме превышает 0,3 (МТИ > 3 Mass Thorac Index) по отношению к ширине грудной клетки.
  
• Селезёнка — спленомегалия, поражается в 35 % случаев и, как правило, при более поздних стадиях болезни.
  
• Печень — 5 % в начальных стадиях и 65 % в терминальной.
  
• Лёгкие — поражение лёгких отмечается в 10‒15 % наблюдений, которое в некоторых случаях сопровождается выпотным плевритом.
  
• Костный мозг — редко в начальных и 25‒45 % в стадии IV.
  
• Почки — чрезвычайно редкое наблюдение, может наблюдаться при поражении внутрибрюшных лимфоузлов.
  
• Нервная система — главный механизм поражения нервной системы это сдавление корешков спинного мозга в грудном или поясничном отделах уплотнёнными конгломератами увеличенных лимфоузлов с появлением боли в спине, пояснице.
  

Инфекции

Из-за нарушения клеточного иммунитета при болезни Ходжкина часто развиваются инфекции — вирусные, грибковые, протозоальные, которые утяжеляются ещё более химиотерапией и/или лучевой терапией. Среди вирусных ифекций первое место занимает вирус опоясывающего лишая (Herpes Zostir — вирус ветрянной оспы). Среди грибковых заболеваний наиболее частыми являются кандидоз и криптококковый менингит. Токсоплазмоз и пневмония вызванная пневмоцистой carinii частые протозоальные инфекции. При лейкопении на фоне химиотерапии могут развиться и банальные бактериальные инфекции.

Стадии заболевания лимфогранулематозом

В зависимости от степени распространенности заболевания выделяют 4 стадии лимфогранулематоза (классификация стадий по Ann Arbor):

• 1 стадия — опухоль находится в лимфатических узлах одной области (I) или в одном органе за пределами лимфатических узлов.

• 2 стадия — поражение лимфатических узлов в двух и более областях по одну сторону диафрагмы (вверху, внизу) (II) или органа и лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (IIE).

• 3 стадия — поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), сопровождаюшееся или нет поражением органа (IIIE), или поражение селезёнки (IIIS) или всё вместе.
  • Стадия III(1) — опухолевый процесс локализован в верхней части брюшной полости.
  • Стадия III(2) — поражение лимфотических узлов, расположенных в тазу и вдоль аорты.

• 4 стадия — заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: печень, почки, кишечник, костный мозг и др. с их диффузным поражением

Для уточнения расположения используют буквы E, S и X, значение их приведено ниже.

Расшифровка букв в названии стадии

Каждая стадия подразделяется на категорию А и В соответственно приведённому ниже.

• Буква А — отсутствие симптомов заболевания у пациента
• Буква В — наличие одного или более из следуюющего:
  
  • необъяснимая потеря веса больше 10 % первоначальной в последние 6 месяцев,
    
  • необъяснимая лихорадка (t > 38 °C),
    
  • проливные поты.
• Буква Е — опухоль распространяется на органы и ткани, расположенные рядом с пораженными группами крупных лимфатических узлов.
• Буква S — поражение селезенки.
• Буква X — объёмное образование большого размера.

Диагноз

Основным критерием для постановки диагноза служит обнаружение гигантских клеток Рид-Березовского-Штернберга и/или клеток Ходжкина в биоптате извлеченном из лимфоузлов. Используются и современные медицинские методы (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная рентгеновская или магниторезонансная томография органов грудной клетки). При выявлении изменений в лимфоузлах необходима гистологическая верификация.

Обязательные методы:

Хирургическая биопсия

Подробный анамнез с упором на выявление или нет симтомов группы В

Полное физическое обследование с оценкой лимфаденопатии

Лабораторное исследование с полной гемограммой (гематокрит, эритроциты, СОЭ, лейкоциты-тип, глобулины, проба Кумбса, функциональные пробы печени и т. д.)

Рентгенограмма грудной клетки в двух проекциях

Миелограмма и биопсия костного мозга

Исследования по показаниям:

Компьютерная томография

Лапоротомия для определения стадии и спленэктомия

Торакотомия и биопсия лимфоузлов средостения

Сцинтиграфия с галлием

Данные лабораторного исследования

Показатели периферической крови не специфичны для данного заболевания. Отмечаются:

• Повышение СОЭ
  
• Лимфопения
  
• Анемия резличной степени тяжести
  
• Аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса (редко)
  
• Снижение Fe и TIBC
• Незначительный нейтрофилёз
  
• Тромбопения
  
• Эозинофилия, особенно у больных кожным зудом

Антигены

В диагностике Лимфогранулематоза могут быть полезны два антигена.

• CD15 идентифицированный как моноклональное антитело Leu M1 относящийся к Lewis X кровяному антигену и функционирует как адгезивный рецептор, обнаруживается при всех подтипах лимфогранулематоза кроме лимфогистиоцитарного варианта.
• CD30 антиген (Ki-1) который появляется во всех клетках Рид-Березовского-Штернберга.

Лечение

В настоящее время используются следуюшие методы лечения:

• Лучевая терапия
  
• Химиотерапия
  
• Их комбинация
  
• Химиотерапия высокими дозами препаратов с последующей пересадкой костного мозга
  

При I‒II стадии болезни Ходжкина, при отсутствии симптомов В, лечение как правило, включает только облучение в дозе 3600‒4400 cCy (1000-cCy еженедельно), с помощью которого достигается до 85 % длительных ремиссий. Лучевая терапия проводится специальными аппаратами. Облучаются определенные группы лимфатических узлов. Действие облучения на другие органы нейтрализуется с помощью специальных защитных свинцовых фильтров.

Для химиотерапии в настоящее время используется схема ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарвазин) циклами по 28 дней в течение 6 месяцев минимум. Недостатком схемы MOPP (мехлорэтамин, винкристин (Oncovin), прокарбазин, преднизолон) является развитие лейкоза в отдалённом будующем (через 5‒10 лет). Схема ChlVPP (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин, преднизолон).

Наиболее перспективным и эффективным методом лечения является комбинированная химио-лучевая терапия, которая позволяет получить длительные, 10‒20-летние ремиссий более чем у 90 процентов больных, что равноценно полному излечению.

Как правило, большинство больных с болезнью Ходжкина начинают первый курс лечения в стационаре, а затем, при условии хорошей переносимости лекарств, продолжают получать лечение в амбулаторных условиях.

Прогноз

В настоящее время терапия болезни Ходжкина, а она всё таки злокачественное новообразование, достаточно успешная (70‒84 % 5-летняя ремиссия). По данным Национального института рака (США), те, у кого полная ремиссия продолжается более 5 лет после окончания лечения, могут считаться окончательно излеченными. Количество рецидивов колеблется в пределах 30‒35 %.
Наиболее часто используются, по меньшей мере 3 системы клинических прогностических факторов, предложенных наиболее крупными кооперированными группами — EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer), GHSG (German Hodgkin’s lymphoma Study Group) и NCIC/ECOG (National Cancer Institute of Canada и Eastern Cooperative Oncology Group).

Прогностическая группа	EORTC	GHSG	NCIC/ECOG
Благоприятная	благоприятная – favorable CS* I и II стадии без факторов риска	ранняя - early CS I и II стадии без факторов риска	низкого риска – low risk CS IA с поражением одного лимфатического узла, гистологический вариант только лимфоидное преобладание или нодулярный склероз, размеры лимфатического узла не более 3 см и локализация в верхней трети шеи, СОЭ менее 50мм/час, возраст менее 50 лет
Промежуточная	неблагоприятная - unfavorable CS I –II стадии с факторами риска A, B, C, D	промежуточная – intermediate CS I –II А стадии с факторами риска A, B, C, D и II B стадия с факторами риска B, C	не специфицирована CS I –II стадии, не входящие в группы низкого и высокого риска
Неблагопритяная	распространенная-advanced III и IV стадии	неблагоприятная – unfavorable CS IIB стадия с факторами риска A, D, а также III и IV стадии	высокого риска - high risk CS I и II стадии с массивным поражением средостения или периферических лимфатических узлов или интраабдоминальное поражение, а также III и IV стадии
Факторы риска	А. массивное поражение средостения – МТИ > 0.35 B. поражение лимфатических узлов > 4 областей (area) C. СОЭ > 50 при стадии А и СОЭ > 30 при стадии В D. возраст > 50лет	А. массивное поражение средостения – МТИ > 0.35 B. поражение лимфатических узлов > 3 областей C. СОЭ > 50 при стадии А и СОЭ > 30 при стадии В D. экстранодаль- ное поражение (стадия Е)	А.возраст > 40 лет B. гистологический вариант смешаннокле-точный или лимфоидное истощение C. СОЭ > 50 D.поражение лимфатических узлов > 4 областей (area)

Ссылки

• Российский онкологический центр имени Н. Н. Блохина
• MedlinePlus, Медицинская энциклопедия
• Евродоктор.ру
• Emedicine
• Клиника гематологии и клеточной терапии
• [1]
• MedLinePlus Hodgkin’s Disease Latest News
• US National Cancer Institut. Hodgkin’s lymphoma
• Hodgkin lymphoma information centre
• eMedicine Hodgkin’s Disease
• Hodgkin’s Disease Health Center
• MedLinePlus Hodgkin’s Disease
• Merck.com Hodgkin’s Disease

Дополнительно

• Патологоанатомическая диагностика опухолей под редакцией академика АМН СССР Н. А. Краевского
• Патологическая анатомия болезней плода и ребёнка, Т. Е. Иванковская, Л. В. Леонова
• англ. Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th Edition, McGraw-Hill, Health Professions Division
• греч. ΕΣΩΤΕΡΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΑΠΘ, ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ-ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ, ΔΙΕΥ/ΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Μ.ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ